[기계신문] 신약 개발을 위해서는 생리활성물질을 찾는 것외에도 이를 쉽게 합성하는 기술을 개발하는 것이 중요하다. 효율성, 경제성 및 친환경성 등은 유기 합성분야에서 중요한 이슈이며 당면한 과제이다. 때문에 친환경적이며 효율적인 합성 방법을 개발하는 연구가 활발히 진행 중이다.
특히 환경 친화적인 프로세스로서 전기화학을 이용한 유기합성 방법이 새롭게 떠오르고 있다. 전기를 에너지원으로 이용하는 유기전기화학을 이용한 생리활성물질의 합성법 개발은 의약품 합성을 위해서도 중요한 문제이다.
제조 공정 단계를 고려하면, 의약품 합성은 약물 중간체 혹은 최종 물질을 대량으로 저렴하게 제조하려는 방법이 중요한데 전기를 이용하여 유기물질을 합성한다면 문제를 해결할 수 있다.
항암, 항바이러스, 항면역 등의 효과가 있는 유기화합물의 핵심구조 중 하나인 ‘인돌로파이란’은 구조의 복잡성으로 인해 알려진 합성법이 제한적이다. 하지만 신약 개발에 필요한 선도물질과 대량합성에 필요한 기술을 개발하기 위해선 더욱 친환경적인 연구가 필요하다.
최근 UNIST 자연과학부 박철민 교수 연구팀이 전기에너지를 이용해 ‘질소고리화합물’의 하나인 ‘인돌로파이란’(indolopyran)을 만드는 합성법을 개발했다.
금속 촉매나 고온 등의 오염을 유발하는 요소를 뺀 데다가, 공기 중에 풍부한 ‘산소’를 이용해 반응을 유도한 친환경적이고 경제적인 합성법이다. 같은 합성법으로 ‘산소 고리 화합물’도 합성이 가능해 신약 개발 연구에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.
질소고리화합물은 최근 FDA에 승인을 받는 약품 중 약 60%에 포함된 물질이다. 고리(ring) 형태로 결합한 탄소 원자 사이에 질소 원자가 끼어 있는 구조인데, 여기에 작용기를 결합해 약품을 합성한다.
고리의 모양이나 작용기의 종류에 따라 합성 난이도가 다르다. 최근 항암, 항염 효과로 인해 주목받는 인돌로파이란은 합성하기 까다로운 물질 중 하나다. 합성 방법도 많지 않고 그마저도 시약(base)과 금속 촉매가 필요하거나 고온에서만 합성할 수 있다.
박철민 교수 연구팀은 전극의 음극과 양극에서 일어나는 반응을 통해 ‘인돌(indole)’과 ‘활성 메틸렌(methylene)’이라는 두 물질을 ‘짝지어’ 인돌로파이란을 합성했다. 상온(room temperature)에서 공기 중의 산소를 시약으로, 금속 대신 아이오다이드(Iodide)를 촉매로 사용했다.
반응이 일어나려면 ‘탈양성자화 능력’이 있는 별도의 시약(염기)이 필요한데, 이 합성법은 공기 중의 산소를 예비 염기(pre-base)로 사용할 수 있는 장점이 있다. 또 일정한 전압을 유지하는 정전압 모드를 이용한 합성법으로, 높은 전압에 의한 작용기 손상 문제도 극복했다.
최수빈 자연과학부 석·박사통합과정 연구원은 “주로 한 쪽 극만 활용하는 합성법과 달리 양극(anode)과 음극(cathode)에서 발생하는 반응 모두를 이용해 복잡한 구조를 갖는 인돌로파이란을 합성 할 수 있었다”고 설명했다.
연구팀은 밀도범함수이론 (Density Functional Theory)과 다양하게 디자인된 반응 경로 규명 실험을 수행해 인돌로파이란 생성 원리를 찾았다. 전극(음극 및 양극)에서 아이오딘과 산소가 각각 산화 및 환원돼 아이오딘 라디칼(Radical)과 슈퍼 옥사이드 라디칼이 만들어지고, 이때 슈퍼옥사이드(superoxide) 라디칼이 염기로 작용해 반응이 진행된다.
인돌과 활성메틸렌 화합물의 ‘커플링’ 반응 후에 만들어진 중간물질은 최종적으로 고리 모양이 만들어지는 ‘전자고리화반응’을 통해 인돌로파이란이 완성된다.
또, 연구팀은 규명된 원리를 바탕으로 동일한 합성법을 적용해 산소 고리 물질인 ‘다이하이드로퓨란’ 골격체(약물에 작용기가 결합하는 뼈대)도 합성했다. 인돌 대신 엔아민(enamine)을 출발물질로 사용해 오각형 탄소 고리에 산소가 포함된 ‘다이하이드로퓨란’이 합성한 것이다.
박철민 교수는 “기존 합성법과 달리 전기에너지를 이용하는 친환경적이고 경제적인 유기합성 방법을 적용해 질소고리화합물을 합성할 수 있었다”며 “반응경로를 알아내 다양한 출발물질로부터 여러 고리 모양의 골격체를 합성하는 방법을 제시했다는 점에서도 그 의미가 크다”고 밝혔다.
이번 연구에서 개발한 합성법은 온화한 합성조건(고온, 고압 등이 없는 조건)으로 생리활성물질을 합성할 수 있게 하며, 전기에너지를 사용한다는 장점이 있다. 이 합성법을 이용하면 생리활성물질을 대량으로 제조하기 위한 공정 개발이 가능해질 것으로 기대된다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구 결과는 화학 분야 국제저널 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition)’에 주목받는 논문(Hot Paper)으로 선정돼 7월 7자로 출판됐다.
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